O aumento da expectativa de vida leva à eclosão de uma epidemia de doenças degenerativas – como o Mal de Parkinson, a epilepsia e o Alzheimer –, já que muitas delas estão ligadas ao envelhecimento. O laboratório do professor Luiz Britto, do Instituto de Ciências Biomédicas da USP (ICB), estuda a interação celular nessas doenças e descobriu recentemente que, em modelos animais, o bloqueio de determinadas enzimas leva ao não desenvolvimento da neurodegeneração.

Todas as disfunções que se encaixam nessa classificação são problemas de comunicação celular. O laboratório do ICB se dedicou quase vinte anos a entender os mecanismos que envolvem a comunicação entre neurônios, as células do nosso sistema nervoso. "Nos últimos cinco anos, a gente começou a perceber uma coisa notória na sociedade", aponta Britto, "que é o fato de as doenças degenerativas estarem começando a virar um problema de saúde pública muito mais sério do que antes".

O professor explica que essas doenças estão relacionadas à morte de neurônios. No Parkinson, por exemplo, os primeiros neurônios que morrem são aqueles que usam a dopamina como meio de comunicação – chamados de dopaminérgicos. No Alzheimer, os primeiros são os que empregam osteocolina. A epilepsia é considerada uma disfunção de neurônios que têm como transmissor inibitório o ácido gama aminobutírico – conhecido como gaba. Quando esses processos inibitórios falham, frequentemente surge a epilesia. "O grande problema é que ninguém sabe até hoje por que essas doenças começam a acontecer", afirma. "Os nossos esforços estão centrados em entendê-las, em procurar melhorar a qualidade de vida do paciente e em tentar resolver o problema, ou seja, proteger os neurônios contra uma degeneração".

Radicais livres

Radicais livres são átomos que, por apresentarem elétrons desemparelhados, têm poder oxidante, podendo se combinar a moléculas importantes do nosso corpo, como o DNA e enzimas essenciais para o metabolismo. Segundo Britto, esses átomos, em níveis baixos, são importantes no organismo, como por exemplo na sinalização intracelular. Em grande quantidade, contudo, eles são ruins para todo o corpo – principalmente no cérebro, onde podem causar neurodegeneração. Acredita-se que os radicais livres, por isso, estejam envolvidos em todas essas doenças.

_{Imagens de microscópio do cérebro de rato. Os radicais livres estão representados em vermelho. Em control, tem-se um rato saudável, com uma quantidade normal de radical livre. Em cont+apo, a enzima é inibida. Em pilo, é dado ao rato a toxina que induz a epilepsia: a quantidade de radicais livres aumenta muito. Em pilo+apo, injeta-se toxina e a enzima é desativada: a quantidade de radicais livres diminui, mesmo com a presença da toxina (Foto: Neuroscience Letters, 484: 187-191, 2010).}

O que o laboratório do ICB começou a fazer foi utilizar substâncias antioxidantes para tentar reduzir os radicais livres. Observou-se uma melhora nos modelos animais, mas, ao realizar testes clínicos utilizando-se esses antioxidantes, o resultado não foi satisfatório. "Foi uma decepção. Todo mundo achava que se fosse possível reduzir os radicais livres, os quadros também seriam reduzidos de maneira eficiente", conta o professor. Mas, nos testes com humanos, isso não aconteceu.

O problema poderia estar no fato de que, depois que os radicais livres tivessem sido produzidos, eles já teriam causado danos irreversíveis que não poderiam ser anulados com os antioxidantes. O grupo de pesquisa, então, pensou em intervir antes, isto é, nas enzimas que produzem essas substâncias. Essa manobra se mostrou muito mais eficiente. "Ainda não fizemos testes em humanos, mas, pelo menos nos animais, os resultados foram muito melhores", afirma.

O bloqueio na produção de radicais livres a partir de suas enzimas pode acontecer de duas formas: utilizando-se substâncias farmacológicas que inibem a produção da proteína, como a apocinina e o DPI, ou com o que se conhece como animal nocaute. Esse tipo de animal pode ser comprado de empresas especializadas, que modificam o espécime em laboratório fazendo a deleção de um determinado gene. Nesse caso, os animais adquiridos não apresentavam a enzima NOX, por exemplo, que produz o superóxido – um dos radicais livres presentes no nosso organismo. O gene produtor da enzima foi nocauteado de modo que o animal não possui essa proteína ativa. O que se observou no laboratório do ICB, que desenvolve modelos de Parkinson, Alzheimer e de epilepsia em ratos em camundongos, foi que, das duas formas, os animais apresentaram-se muito resistentes a essas doenças. O processo degenerativo pôde ser controlado simplesmente bloqueando a enzima, de modo que ela passou a ser considerada parte importante dessas patologias.

_{Mal de Parkinson em camundongos. Em cinza-escuro está representada a dopamina. Na primeira imagem, o animal é saudável. Ao lado, é injetada a toxina que induz a doença: a imagem fica praticamente branca, isto é, a dopamina é muito reduzida. Os últimos casos mostram o antes e o depois de a toxina ser dada e a enzima bloqueada: a quantidade de dopamina permanece a mesma (Foto: Oxidative Medicine & Cellular Longevity, 157857, 2013).} 

Marcadores precoces

O maior problema das neurodegenerações é que elas são detectadas depois de um bom tempo que estão instaladas, isto é, após terem causado muitos danos. A maioria das pessoas que apresentam Parkinson, por exemplo, só mostram sintomas depois que 40% a 50% da célula da região morreram. Este é um impasse, mas, mesmo, assim, se for possível bloquear a enzima no humano, como é feito no animal, será possível pelo menos segurar a doença neste estágio, de modo que ela não progrida mais. Do ponto de vista hereditário, o tratamento de inibição da enzima poderia ser muito eficiente e um alvo terapêutico para quem tiver histórico familiar. "Seria uma estratégia preventiva", afirma Britto.

Ainda nessa questão, explica, a epilepsia é mais fácil de ser controlada. Ela tem início com uma crise: o indivíduo tem uma convulsão em que muitos neurônios morrem, que é o que gera o quadro patológico. Foi visto no laboratório que, em ratos e camundongos, depois da primeira crise convulsiva é possível bloquear totalmente a doença – ou seja, o animal não desenvolve epilepsia crônica.

O Parkinson e o Alzheimer possuem um problema maior, pois são detectados depois que a situação de degeneração intensa já está presente. Por isso, o grupo do ICB também pesquisa modos de detectá-las mais cedo. "Quando estudamos os modelos animais, procuramos também caracterizar como as doenças evoluem porque isso pode permitir encontrar marcadores mais precoces", afirma o professor. Quanto mais cedo forem detectadas, mais cedo o bloqueio da enzima pode ser aplicado.

Alvo terapêutico

A perspectiva, em termos de pesquisa, é ótima, segundo Britto, porque isso sugere que essas enzimas são alvos terapêuticos, pelo menos em potencial. A intenção, agora, é trabalhar no sentido de, em um certo momento, haver a possibilidade de realizar testes em humanos. Muita coisa deve ser desenvolvida até lá, pois ainda não se sabe tudo o que acontece, no corpo humano, quando um gene é eliminado."Toda vez que se mexe em um gene, provavelmente acontecem outras mudanças que ainda precisamos estudar muito bem para que um dia, talvez, pensemos em algo como a terapia gênica", explica o professor. Junto a isso, a busca por marcadores precoces também é um ponto que está sendo desenvolvido, para que as doenças possam ser reconhecidas cada vez mais cedo, de modo que seja possível intervir nelas mais rapidamente evitando a degeneração dos neurônios.